Zelluläre DNA wird sowohl durch exogene als auch durch endogene Prozesse geschädigt. Im Allgemeinen kann das menschliche Genom täglich Millionen von Schäden erleiden. Die Veränderungen im Genom verursachen Fehler in der Genexpression und produzieren Proteine ​​mit veränderten Strukturen. Proteine ​​spielen eine wichtige Rolle innerhalb der Zelle, indem sie an Zellfunktionen und Zellsignalen beteiligt sind. Daher können DNA-Schäden nicht funktionierende Proteine ​​​​verursachen, die letztendlich zu Krebs führen. Darüber hinaus können die Veränderungen im Genom an die nächste Zellgeneration weitergegeben werden und zu dauerhaften Veränderungen werden, die als Mutationen bezeichnet werden. Daher ist es wichtig, DNA-Schäden zu reparieren, und an diesem Prozess sind eine Reihe von zellulären Mechanismen beteiligt. Einige dieser Reparaturmechanismen umfassen Basenexzisionsreparatur, Nukleotidexzisionsreparatur und Doppelstrangbruchreparatur.

Abgedeckte Schlüsselbereiche

1. Was sind DNA-Schäden? – Definition, Ursachen, Typen 2. Wie kann beschädigte DNA repariert werden? – Schadensreparaturmechanismen 3. Was passiert, wenn DNA-Schäden nicht repariert werden – Zelluläre Antworten auf beschädigte Zell-DNA

Schlüsselbegriffe: Direkte Umkehrung von Basen, DNA-Schäden, Reparatur von Doppelstrangschäden, endogene Faktoren, exogene Faktoren, Reparatur von Einzelstrangschäden

Was sind DNA-Schäden?

DNA-Schäden sind Veränderungen der chemischen Struktur der DNA, einschließlich fehlender Basen im DNA-Rückgrat, chemisch veränderter Basen oder Doppelstrangbrüche. Sowohl umweltbedingte (exogene Faktoren) als auch zelluläre Quellen wie interne Stoffwechselprozesse (endogene Faktoren) verursachen DNA-Schäden. Gebrochene DNA ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Gebrochene DNA

Ursachen: Exogene Faktoren

Exogene Faktoren können entweder physikalische oder chemische Mutagene sein. Bei den physikalischen Mutagenen handelt es sich hauptsächlich um UV-Strahlung, die freie Radikale erzeugt. Freie Radikale verursachen sowohl Einzelstrang- als auch Doppelstrangbrüche. Chemische Mutagene wie Alkylgruppen und Stickstoff-Senf-Verbindungen binden kovalent an DNA-Basen.

Ursachen: Endogene Faktoren

Biochemische Reaktionen der Zelle können auch die Basen in der DNA teilweise oder vollständig verdauen. Einige der biochemischen Reaktionen, die die chemische Struktur der DNA verändern, werden im Folgenden beschrieben.

Wie kann beschädigte DNA repariert werden?

An der Reparatur von DNA-Schäden sind verschiedene Arten von zellulären Mechanismen beteiligt. Reparaturmechanismen für DNA-Schäden treten auf drei Ebenen auf; direkte Umkehrung, Reparatur von Einzelstrangschäden und Reparatur von Doppelstrangschäden.

Direkte Stornierung

Bei der direkten Umkehrung von DNA-Schäden werden die meisten Veränderungen der Basenpaare chemisch rückgängig gemacht. Einige direkte Umkehrmechanismen werden unten beschrieben.

1. Photoreaktivierung – UV bewirkt die Bildung von Pyrimidin-Dimeren zwischen benachbarten Pyrimidin-Basen. Photoreaktivierung ist die direkte Umkehrung von Pyrimidin-Dimeren durch die Wirkung von Photolyase. Pyrimidin-Dimere sind in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Pyrimidin-Dimere

1. MGMT – Die Alkylgruppen werden durch Methylguanin-Methyltransferase (MGMT) von Basen entfernt.

Reparatur von Einstrangschäden

Die Einzelstrang-Schadensreparatur ist an der Reparatur von Schäden in einem der DNA-Stränge im DNA-Doppelstrang beteiligt. Basenexzisionsreparatur und Nukleotidexzisionsreparatur sind die beiden Mechanismen, die an der Reparatur von Einzelstrangschäden beteiligt sind.

1. Basenexzisionsreparatur (BER) – Bei der Basenexzisionsreparatur werden einzelne Nukleotidveränderungen durch Glykosylase vom DNA-Strang abgespalten und die DNA-Polymerase synthetisiert die richtige Base. Die Reparatur der Basisexzision ist in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3: BER

1. Nukleotidexzisionsreparatur (NER) – Die Nukleotidexzisionsreparatur ist an der Reparatur von DNA-Verzerrungen wie Pyrimidin-Dimeren beteiligt. 12-24 Basen werden durch Endonukleasen von der Schadensstelle entfernt und die DNA-Polymerase synthetisiert die richtigen Nukleotide.

Reparatur von Doppelstrangschäden

Doppelstrangschäden können zu einer Neuordnung der Chromosomen führen. Nichthomologe Endverbindung (NHEJ) und homologe Rekombination sind die zwei Arten von Mechanismen, die an der Reparatur von Doppelstrangschäden beteiligt sind. Doppelstrang-Schadensreparaturmechanismen sind in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: NHEJ und HR

1. Nicht homologe Endverbindung (NHEJ) – DNA-Ligase IV und ein Cofaktor namens XRCC4 halten die beiden Enden des gebrochenen Strangs und verbinden die Enden wieder. Das NHEJ verlässt sich auf die kleinen homologen Sequenzen, um kompatible Enden während des Wiederverbindens zu erkennen.
2. Homologe Rekombination (HR) – Die homologe Rekombination verwendet identische oder nahezu identische Regionen als Vorlage für die Reparatur. Daher werden bei dieser Reparatur die Sequenzen in homologen Chromosomen verwendet.

Was passiert, wenn DNA-Schäden nicht repariert werden?

Wenn die Zellen ihre Fähigkeit verlieren, DNA-Schäden zu reparieren, können in den Zellen mit geschädigter zellulärer DNA drei Arten von Zellreaktionen auftreten.

1. Seneszenz oder biologisches Altern – die allmähliche Verschlechterung der Funktionen von Zellen
2. Apoptose – DNA-Schäden können zelluläre Apoptosekaskaden auslösen
3. Malignität – Entwicklung von unsterblichen Merkmalen wie unkontrollierte Zellproliferation, die zu Krebs führt.

Abschluss

Sowohl exogene als auch endogene Faktoren verursachen DNA-Schäden, die durch zelluläre Mechanismen leicht repariert werden können. Drei Arten von zellulären Mechanismen sind an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt. Sie sind die direkte Umkehrung von Basen, die Reparatur von Einzelstrangschäden und die Reparatur von Doppelstrangschäden.

Bild mit freundlicher Genehmigung:

1. „Brokechromo“ (CC BY-SA 3.0) über Commons Wikimedia 2. „DNA mit Cyclobutan-Pyrimidin-Dimer“ Von J3D3 – Eigene Arbeit (CC BY-SA 4.0) über Commons Wikimedia 3. „Dna Repair base excersion de“ Von LadyofHats – (Public Domain) über Commons Wikimedia 4. „1756-8935-5-4-3-l“ Von Hannes Lans, Jürgen A. Marteijn und Wim Vermeulen – BioMed Central (CC BY 2.0) über Commons Wikimedia