Jedes Mal, wenn sich die Körperzellen teilen, repliziert auch ihre DNA. Bei der DNA-Replikation muss die DNA-Polymerase etwa 3 Milliarden Basenpaare im menschlichen Genom kopieren. Leider kann die DNA-Polymerase auch falsche Nukleotide in die neu synthetisierte DNA einfügen. Mehrere zelluläre Mechanismen werden verwendet, um diese falschen Basen in der Sequenz zu reparieren; Einige dieser Mechanismen umfassen Korrekturlesen, stranggerichtete Fehlpaarungsreparatur, Exzisionsreparatur, direkte Umkehrung von DNA-Schäden und Doppelstrangbruchreparatur. Jedoch, einige Replikationsfehler können durch Zellteilung an die nächste Zellgeneration weitergegeben werden und zu Mutationen werden. Diese Mutationen, die als somatische Mutationen bekannt sind, können sich bei der Zellteilung im Körper ansammeln und zu Krebs führen. Einige Krebsmutationen wie Keimbahnmutationen können auch an die nächste Generation vererbt werden.

Abgedeckte Schlüsselbereiche

1. Wie treten die Fehler bei der DNA-Replikation auf? – Komplementäre Basispaarung, 2. Wie werden die Fehler bei der DNA-Replikation behoben? – DNA-Reparaturmechanismen 3. Wie können Fehler bei der DNA-Replikation zu Krebs führen? – Mutationen in den krebserregenden Genen

Schlüsselbegriffe: Krebs, krebserregende Gene, Zellteilung, DNA-Polymerase, DNA-Replikation, Mutationen, Reparaturmechanismen

Wie treten die Fehler während der DNA-Replikation auf?

Während der DNA-Replikation fügt die DNA-Polymerase basierend auf den Nukleotiden im alten DNA-Strang komplementäre Nukleotide zu dem neu synthetisierenden DNA-Strang hinzu. Das gemeinsame Basenpaarungsmuster sind die Adenin-Basenpaare mit Guanin und Cytosin-Basenpaare mit Thymin. Die komplementäre Basenpaarung ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Komplementäre Basenpaarung

Ursache für Fehler bei der DNA-Replikation

Die Ursachen für Fehler bei der DNA-Replikation werden unten diskutiert.

1. Die meisten Replikationsfehler treten aufgrund der Fehlpaarung von nicht-tautomeren Nukleotiden auf, wie der Basenpaarung von Adenin mit Cytosin und Thymin mit Guanin. Die geringfügigen Verschiebungen der Position der Nukleotide im Raum werden von der DNA-Doppelhelix toleriert. Diese Art der Basenfehlpaarung wird als Wobble bezeichnet.
2. Einige Replikationsfehler treten aufgrund der tautomeren Verschiebung ankommender Nukleotide auf. Sowohl Purine als auch Pyrimidine können in verschiedenen chemischen Formen vorkommen, die als. bekannt sind tautomere. Protonen nehmen in verschiedenen Tautomeren unterschiedliche Positionen innerhalb derselben Struktur ein. Daher wird die häufigere Ketoform der Nukleotidbasen in die seltenere Enolform verschoben. Die Tautomerisierung von Guanin ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 1: Guanin-Tautomerisierung

1. Insertionen oder Deletionen von Nukleotiden können während des Strangrutschens bei der DNA-Replikation auftreten. Sie können auch Fehler bei der DNA-Replikation erzeugen.

Wie werden die Fehler bei der DNA-Replikation behoben?

Die Fehler bei der DNA-Replikation können auf verschiedene Weise behoben werden. Einige davon sind unten aufgeführt.

1. Korrekturlesen – Die DNA-Polymerase ist mit Mechanismen ausgestattet, wie der „Doppelprüfung“ des eingehenden Nukleotids und der 3′ bis 5′-Exonuklease-Aktivität, um die Fehlpaarung der Basen zu korrigieren.
2. Stranggerichtete Fehlpaarungsreparatur – Der Mut-Proteinkomplex erkennt die Verzerrungen im DNA-Strang, die durch fehlgepaarte Basen verursacht werden, und korrigiert sie.
3. Nukleotidexzisionsreparatur (NER) – Die NER ist ein Mechanismus zur Korrektur von UV-Schäden am DNA-Strang.
4. Direkte Umkehrung von DNA-Schäden – Die direkte Umkehrung von DNA-Schäden ist an der Entfernung des DNA-Schadens gefolgt von der Neusynthese des DNA-Strangs beteiligt.
5. Doppelstrangbruchreparatur – Nichthomologe Endverbindung und homologe Rekombination sind zwei Arten von Mechanismen, die an der Doppelstrangbruchreparatur beteiligt sind.

Wie können Fehler bei der DNA-Replikation zu Krebs führen?

Obwohl die meisten fehlgepaarten Basen durch die oben erwähnten Mechanismen repariert werden; einige der Nukleotid-Fehlpaarungen können jedoch durch Zellteilung an die nächste Zellgeneration weitergegeben werden. Dann werden sie zu Mutationen, indem sie dauerhaft in die Nukleotidsequenz des Genoms eingebaut werden. Die Mutationsraten betragen jedoch nur eine Mutation pro 100 Millionen bis 1 Milliarde Basenpaare im bakteriellen Genom und ein Fehler pro 100 bis 1.000 Nukleotide im menschlichen Genom.

Mutationen werden innerhalb der Zellpopulation akkumuliert, während sie sich teilen. Obwohl Mutationen als positive Wirkung von Mutationen genetische Variationen innerhalb einer Population erzeugen, verursachen die meisten Mutationen Krebs. Krebs ist ein abnormales Zellwachstum, das sich auf andere Teile des Körpers ausbreiten kann. Wenn sich das abnormale Zellwachstum nicht auf andere Körperteile ausbreitet, spricht man von einem Tumor. Im Allgemeinen verursachen zwei Drittel der Mutationen Krebs. Die Mutationen in den Genen, die für die Kontrolle der Zellteilung und des Zellwachstums verantwortlich sind, können zu Krebs führen. Einige krebserregende Gene sind Tumorsuppressorgene, DNA-Reparaturgene und Proto-Onkogene. Einige der Mutationen, die Krebs verursachen, sind in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3: Mutationen, die Krebs verursachen

Krebserregende Gene

Tumorsuppressor-Gene

Die Tumorsuppressorgene sind eine Art Schutzgene, da sie das Zellwachstum begrenzen, indem sie die Geschwindigkeit der Zellteilung und des Zelltods überwachen. Die Mutation eines Tumorsuppressorgens verursacht ein unkontrolliertes Zellwachstum und bildet eine als Tumor bekannte Zellmasse. Einige der Tumorsuppressorgene sind p53, BRCA1 und BRCA2.

Proto-Onkogene

Die mutierten Proto-Onkogene werden als Onkogene bezeichnet. Onkogene haben das Potenzial, Krebs zu verursachen. Die Mutationen von Onkogenen werden nicht vererbt. Zwei häufige Onkogene sind HER2 und ras. Das HER2-Gen ist an der Kontrolle des Krebswachstums und der Krebsausbreitung beteiligt. Die ras-Genfamilie wird für die Proteine ​​in den Zellwachstums-, Zelltod- und Zellkommunikationswegen kodiert.

DNA-Reparatur-Gene

DNA-Reparaturgene sind für die Proteine ​​kodiert, die an der Fixierung der Fehler bei der DNA-Replikation beteiligt sind. Die Mutationen in diesen Genen produzieren defekte Proteine, die die Fehler, die Krebs verursachen, nicht reparieren können. Als Beispiel ist DNA-Ligase ein Enzym, das an der Ligation von DNA-Nicks beteiligt ist. Die Mutationen im DNA-Ligase-Gen ermöglichen die Anhäufung von DNA-Nicks im Genom, die zu Krebs führen. DNA-Ligase, die in der DNA-Doppelhelix eingeschlossen ist, ist in 4 gezeigt.

Abbildung 4: DNA-Ligase

Beim Menschen, wenn eine beträchtliche Menge von somatische Mutationen (Mutationen in Körperzellen) sich im Laufe des Lebens in einem bestimmten Gewebe anreichern, kann es zu Krebs kommen. Somatische Mutationen werden auch als erworbene Mutationen. Die erste somatische Mutation, die als krebserregend erkannt wurde, ist das mutierte HRAS-Gen, ein Proto-Onkogen. Es verursacht Krebs in der Blase. Etwa 50% der Krebserkrankungen werden durch somatische Mutationen des p53-Gens verursacht. Einige der Keimbahnmutationen (Mutationen in Keimzellen) wie Darmkrebs gehen auf die Nachkommen über. Keimbahnmutationen im BRCA1- und BRCA2-Gen verursachen erblichen Eierstock- oder Brustkrebs.

Abschluss

Während der DNA-Replikation können Fehler in den DNA-Strang eingebaut werden. An der Reparatur von Fehlern, die durch die DNA-Replikation verursacht werden, sind mehrere Mechanismen beteiligt. Einige der Fehler gehen jedoch an die nächste Zellgeneration über und verursachen Mutationen. Die Mutationen in krebserregenden Genen führen zur Induktion der Krebsentstehung.

Referenz:

1. Beten Sie, Leslie A. „DNA-Replikation und Ursachen der Mutation“. Nature News, Nature Publishing Group, hier verfügbar. 2. „Die Genetik des Krebses.“ Cancer.Net, 28. August 2015, hier verfügbar.

Bild mit freundlicher Genehmigung:

1. „0322 DNA-Nukleotide“ von OpenStax – (CC BY 4.0) über Commons Wikimedia 2. „Guanin“ von Mrbean427 – Guanin-Tautaumerisierung (CC BY-SA 3.0) über Commons Wikimedia 3. „Krebs erfordert mehrere Mutationen von NIHen“ (Public Domain) über Commons Wikimedia 4. „DNA-Reparatur“ Von Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine in St. Louis. – Biomedizinischer Beat, Coole Bildergalerie (Public Domain) über Commons Wikimedia